《无主之战》讲述了明朝中期皇帝在内阁和东厂的胁迫下不能上朝理政,以东厂太监张鲸为首的宦官集团和内阁首辅大臣王佐为首的内阁集团争权夺势,锦衣卫大总管赵崇禧夹在两派中间保持中立,坚持忠于皇上,可是锦衣卫早已被两派安插了多名内奸。一场明着发生在锦衣卫南北镇府司之间,背地里宦官和内阁之间的争斗开始展开。
待业宅家的余良生(包贝尔 饰)被母亲逼迫去川西寻找孤身一人去支教的妹妹余潇(何蓝逗 饰),却得知妹妹被人贩绑架,救妹心切的他就此踏上了一场险象环生的营救妹妹之旅。途中他意外邂逅同样漂泊在外的顾小曼(李梦 饰),殊不知两人即将被迫卷入更大的阴谋。各怀鬼胎的几方势力,阴差阳错的上演了一幕幕啼笑皆非的闹剧。真真假假的身份、荒诞离谱的误会……旅途的终点到底还有什么等待着他们?