小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
少年仲人无意中闯入了绫小路博士的实验室，阴差阳错地启动了博士研究的钢铁天使胡桃，而胡桃也只把仲人视为主人，对他唯命是从，军队为了收回胡桃，先后派了另两位钢铁天使莎奇和佳玲加，但都失败了。原来整件事背后还有一个组织在操控着，而且博士也被他们劫走了，为了找出答案，仲人和胡桃一行人起身前往博士的秘密实验室。
故事发生在名为樱新小镇之中，在这里，人类和妖怪在和平的表象之下共同生活着。然而，盛开的樱花带来的是危机的预兆，越来越多的妖怪出现在这里，人类和妖怪的世界也开始产生融合。为了应对这场危机，“比泉生活协商事务所”的成员们挺身而出。 开朗乐观，充满了正义感的枪樱姬（福圆美里 配音）、稳重可靠，个性温和的比泉秋名（梶裕贵 配音）、单纯可爱，乖巧懂事的七海蓝（藤田咲 配音）、好爽大方，能够使用言灵的五十音言叶（泽城美雪 饰），在伙伴们的帮助和扶持之下，他们需要面对的不仅仅是接连出现的突发状况，还有隐藏在小镇之中，复杂而又纠葛的权利纷争。
